Os conjugados de drogas e anticorpos existem há anos, mas vários avanços recentes estão ajudando a refinar o funcionamento dessas medicações contra o câncer, expandindo nossa compreensão para ajudar a superar seus desafios e, finalmente, estender seus benefícios a mais pacientes.

Drogas potentes contra o câncer são tipicamente incapazes de diferenciar as células cancerígenas das normais. Os conjugados de anticorpo-droga superam esse desafio ligando o fármaco a um anticorpo monoclonal especificamente escolhido para direcionar e distribuir o fármaco às células cancerígenas.

Essa nova classe de drogas anti-câncer na realidade associa um medicamento com atividade antitumoral, como uma quimioterapia altamente tóxica, a um anticorpo que tem como alvo uma proteína na superfície de uma célula cancerígena. A ideia é que, ao fornecer concentrações muito mais altas de quimioterapia às células cancerígenas, tenhamos um índice terapêutico maior. Como a carga útil do medicamento é transportada diretamente para a célula cancerígena, ela reduz os efeitos colaterais que o paciente pode experimentar.

Os conjugados de drogas de anticorpos são administrados por via intravenosa e a frequência do tratamento depende da droga específica. Muitos conjugados de drogas de anticorpos estão sendo usados ​​ou explorados para tratar doenças metastáticas, e os pacientes continuam a receber infusões enquanto estiverem se beneficiando do tratamento. No entanto, conjugados de drogas de anticorpos também estão sendo explorados para tratar pacientes com doença em estágio inicial.

HER2 serve como um alvo para conjugados de drogas de anticorpos em vários tipos de câncer
O primeiro conjugado de anticorpo-droga usado para tratar tumores sólidos foi o T-DM1, uma combinação do anticorpo monoclonal trastuzumabe direcionado à proteína HER2 e um medicamento quimioterápico chamado DM1. O T-DM1 é aprovado para tratar câncer de mama metastático com superexpressão de HER2, o que significa que há altos níveis de proteína HER2 na superfície da célula cancerígena. Também é aprovado para tratar câncer de mama com amplificação de HER2, o que significa que há um número maior que o normal de cópias do gene HER2.
O nível de expressão de HER2 de uma célula tumoral é determinado por um teste de imuno-histoquímica (IHC). Os cânceres HER2 positivos são definidos como IHC 2+ com amplificação ou IHC 3+, com o maior número de IHC denotando um nível mais alto de proteína HER2.

Além do câncer de mama, o HER2 também pode ser encontrado em vários outros tipos de câncer, incluindo câncer de estômago, pulmão, ginecológico e bexiga, mas os níveis de expressão de HER2 variam entre os tipos de tumor.

DESTINY-PanTumor02 e outros ensaios clínicos visam expandir o benefício do conjugado de anticorpo-droga
A próxima evolução dos conjugados de drogas de anticorpos direcionados a HER2 veio rapidamente com a introdução do trastuzumabe deruxtecano. Como o T-DM1, mostra forte eficácia em tumores com altos níveis de HER2. Mas, ao contrário do T-DM1, também demonstrou ser eficaz contra o câncer de mama com níveis mais baixos de HER2.

Trastuzumab deruxtecano representa uma evolução rápida na tecnologia de conjugado de drogas de anticorpos que pode ser mais eficaz. Abriu as portas para que muito mais pacientes pudessem se beneficiar desses tratamentos. O trastuzumabe deruxtecano está atualmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e também pela ANVISA brasileira para tratar pacientes com câncer de mama HER2 positivo, câncer de mama HER2 baixo (tumores HER2 2+ ou 1+ sem amplificação), câncer gástrico HER2 positivo e câncer de pulmão mutante HER2 (essa indicação ainda não está aprovada no Brasil).

Pacientes com cânceres que expressam HER2 mais difíceis de tratar não têm uma opção de tratamento direcionado
Vários ensaios clínicos investigando conjugados de drogas de anticorpos estão atualmente em andamento. Um estudo é o ensaio clínico DESTINY-PanTumor02, um ensaio clínico multicêntrico que investiga o trastuzumabe deruxtecano em pacientes com tumores sólidos com níveis IHC 2+ ou 3+ de expressões de HER2.

Novos alvos podem levar a novas opções de conjugados de drogas de anticorpos para pacientes
A explosão de desenvolvimento em conjugados de drogas de anticorpos pode ser creditada à progressão da tecnologia usada para ligar os componentes das drogas, bem como pode ser atribuída a melhorias na eficácia das drogas de carga útil.

À medida que os conjugados de drogas e anticorpos evoluíram, mais alvos foram identificados. “Agora vemos vários alvos avançando, bem como diferentes estratégias para tratar a mesma população de pacientes. Por exemplo, a proteína TROP2 é superexpressa em vários tipos de tumores epiteliais, incluindo câncer de mama triplo negativo, câncer de mama receptor hormonal positivo e câncer de bexiga. Sacituzumab govitecan é aprovado para tratar pacientes com esses cânceres TROP2 positivos, e outras drogas, como datopotamab deruxtecan, estão sendo investigadas para tratar os mesmos cânceres TROP2 positivos.

Além disso, o enfortumabe vedotina foi explorado para atingir tumores que superexpressam a proteína nectina. Embora a nectina seja superexpressa em outros tipos de tumor, até agora a droga foi aprovada para tratar pacientes com câncer de bexiga positivo para nectina.

Novas questões surgirão à medida que mais conjugados de drogas de anticorpos que visam às mesmas proteínas na mesma população de pacientes sejam desenvolvidos. Para melhorar a seleção de pacientes, serão necessários novos estudos para entendermos a influência do nível de expressão de uma proteína na eficácia do medicamento,
avaliarmos se e como o tratamento anterior com um conjugado de droga de anticorpo diferente e outras quimioterapias afetará a eficácia e também o correto sequenciamento das medicações para obtermos a melhor resposta do paciente às várias opções de tratamento, além de anteciparmos os possíveis efeitos colaterais dessas terapias. Embora os efeitos colaterais variem entre os conjugados de drogas de anticorpos, ainda existe o risco de efeitos colaterais relacionados à medula óssea, inflamação pulmonar e neuropatia. Por fim, mais pesquisas serão necessárias para explorarmos diferentes combinações de anticorpos com outros quimioterápicos e também com drogas alvo-moleculares e imunoterápicas.

Com tantos avanços obtidos nos últimos anos, os conjugados de drogas de anticorpos se constituem sem dúvida em uma mudança nas opções para tratamento de pacientes com tumores sólidos considerados resistentes a tratamentos convencionais.

André Márcio Murad
Oncologista e Oncogeneticista, Diretor Executivo da Clínica Personal Oncologia de Precisão de BH. Oncologista e Oncogeneticista da Cettro-Oncoclínicas de Brasília e OncoLavras. CRMMG 17760